As incretinas GIP e GLP-1 são hormonas intestinais libertadas após a refeição. Os respetivos recetores (GIPR e GLP-1R) pertencem à família dos recetores acoplados à proteína G e estão presentes no pâncreas, no sistema nervoso central e noutros tecidos metabólicos.
Porque a dupla agonismo importa
Os agonistas seletivos de GLP-1 já mostraram efeitos fortes no controlo glicémico e no peso. A hipótese por detrás da tirzepatida é que ativar GIP e GLP-1 em conjunto reforça a resposta metabólica. Dados estruturais e farmacológicos indicam que a molécula se comporta de forma semelhante ao GIP nativo no GIPR, enquanto no GLP-1R a sinalização é mais enviesada para AMPc, com menor dessensibilização do recetor do que o ligando natural.
Elementos estruturais relevantes
- 39 aminoácidos, com amidação no terminal C.
- Acilação com diácido gordo (via espaçador na Lys20), que prolonga a meia-vida por ligação à albumina.
- Resíduos não codificados (como Aib) que aumentam a estabilidade face à degradação enzimática.
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| Recetor | Papel fisiológico (resumo) | Perfil da tirzepatida |
|---|---|---|
| GIPR | Potencia a secreção de insulina dependente de glucose; efeitos no metabolismo lipídico | Afinidade e sinalização próximas do GIP nativo |
| GLP-1R | Secreção de insulina, inibição do glucagão, atraso do esvaziamento gástrico, saciedade | Agonismo enviesado para AMPc; menor dessensibilização relativa |
Síntese a partir de publicações de estrutura e mecanismo (ver referências na página de estudos).
Esta farmacologia explica o desenho dos ensaios: doses semanais, titulação lenta para tolerabilidade gastrointestinal, e comparações diretas com agonistas só de GLP-1 — tema da página tirzepatida vs semaglutida e retatrutida.